Die experimentelle Forschung der Zelltherapie im Bereich der allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (allo-HCT) beschäftigt sich mit der Heilung von chronischen schweren Erkrankungen des Blutes wie der Leukämie. Dabei ist sie mit den zentralen Problemen der Graft-versus-Host-Disease (GVHD) sowie des leukämischen Rückfalls konfrontiert und versucht diese zu lösen. Mittels neuer Erkenntnisse über diese Themen wird es in Zukunft möglich sein, nicht nur Krebserkrankungen, sondern auch Autoimmunerkrankungen gezielt und effektiv zu behandeln oder sogar zu heilen.
Graft-versus-Host-Disease (GVHD) und Rückfälle bei Krebserkrankungen bleiben weiterhin die Hauptfaktoren, die den Erfolg der allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (allo-HCT) erheblich reduzieren. Im Zusammenhang akuter Schäden, die durch die in der Klinik routinemäßig verwendete Konditionierungsregime verursacht werden, vermehren sich reife Transplantat-T-Zellen und infiltrieren Zielorgane, was eine akute GVHD verursachen kann, die mit signifikanter Morbidität und Mortalität während der frühen posttransplantären Phase verbunden sind. Chronisch entzündliche Prozesse und beeinträchtigte Regeneration des neuen, spenderabgeleiteten adaptiven Immunsystems (in lymphoiden Organen, die auch Ziele akuter GVHD sind) führen zu einem pathophysiologisch hochkomplexen Syndrom, das als chronische GVHD bezeichnet wird und typischerweise mit Gewebsfibrose und Funktionsstörungen dieser einhergeht. Chronische GVHD ist nicht ausreichend verstanden, stellt eine große Herausforderung bei der Behandlung dar und verursacht oft einen starken Verlust an Lebensqualität für die betroffenen Patient:innen dar.
Unsere Abteilung hat viele Jahre lang die Pathophysiologie der chronischen GVHD in präklinischen Modellen der allo-HCT untersucht. Wir konnten zeigen wie selbst subklinische GVHD den Thymus, das Knochenmark und lymphoide Gewebe beeinflusst, was gemeinsam zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Blutbildung und der Immunfunktion nach allo-HCT führt. In diesem Zusammenhang haben wir die Auswirkungen von Entzündungen auf die Aktivität hämatopoetischer Stammzellen (HSC) untersucht. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf der Untersuchung der Auswirkungen aktivierter T-Zellen auf die hämatopoetische Rekonstitution, die Reifung der Linien und die Aktivität der HSC nach allo-HCT. Darüber hinaus untersuchen wir die Auswirkungen aktivierter, alloreaktiver T-Zell-Untergruppen auf das nicht-hämatopoetische Stromazell-Kompartiment des Knochenmarks, das wahrscheinlich nicht nur eine entscheidende Rolle für die Hämatopoese spielt, sondern auch für die Krankheitskontrolle oder das Wiederauftreten der Malignität. Wir haben in mehreren Maus-HCT-Modellen nachgewiesen, dass transplantierte naive T-Zellen zu Interferon-γ (IFN-γ) produzierenden TH1-Zellen werden und im Gegensatz zu reinen HSC negative Auswirkungen auf die Blutbildung haben, einschließlich der HSC-Zyklusaktivität, aber auch der Lymphopoese.
Das umfassende Verständnis der Interaktionen von Spenderzellen (sowohl HSC als auch Immunzell-Untergruppen) mit Wirtszellen (gesunde hämatopoetische Zellen, maligne Zellen, Stromazellen, Immunzell-Kompartiment usw.) ist eine Voraussetzung für die Entwicklung neuer Zelltherapie-Strategien, die einerseits weniger toxische Konditionierungsregime und andererseits maßgeschneiderte Transplantate verwenden. Unser übergeordnetes Ziel ist es, allo-HCT weniger toxisch zu machen, indem eine GVHD vermieden wird, und effektiver, indem wir eine graft-versus-Leukämie-Effekte verstärkt werden, um einen Rückfall der Erkrankung zu verhindern und die Gesamtergebnisse zu verbessern. Sobald allo-HCTs ohne Risiko einer GVHD durchgeführt werden können, kann diese starke und mächtige Form der Immunzelltherapie auch zur Heilung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.